Heat Shock Protein 70

Aufgrund zahlreicher Nachfragen und Kommentare der DVV-Mitglieder zum Thema Heat-Shock Protein 70 (HSP70) und Vitiligo haben wir Frau Priv.-Doz. Dr. med. Ina Hadshiew, Köln, gebeten, uns einen kurzen Überblick zu diesem Thema zu geben. Dieser beruht lt. Autorinnenaussage auf den neuesten Erkenntnissen der Wissenschaft und den Daten der Originalarbeit von: Mosenson, Eby, Hernandez und Le Poole: A central role for inducible heat-shock protein 70 in autoimmune Vitiligo, publiziert im Journal:
Experimental Dermatology, Volume 22, Issue 9, p 566–569, September 2013.

Zusammenfassung

Das induzierbare heat-shock protein 70 (HSP70i) ist ein Protein, das durch Stress reguliert wird und Zellen davor schützt einen programmierten Zelltod (Apoptose) einzuleiten.
Diese Art von Proteinen wurde während der Evolution extrem gut konserviert, und daher eignen sie sich hervorragend dazu, die Verbindungen zwischen Infektion und Immunität näher zu beleuchten.
Sind diese Stress Proteine vorhanden, erkennen besondere Immunzellen, die sogenannten dendritischen Zellen (DC), dieses Alarmsignal und antworten darauf, indem sie verschiedene andere Immunzellen an den Ort des Geschehens rekrutieren.
Melanozyten schütten bei Stress Antigen-gebundenes HSP70i aus, das dann ebenfalls als Alarmsignal zur Aktivierung der DC führt. Da der Ursprung dieses Signals die Melanozyten sind, richtet sich die anschließende Immunantwort dann auch gegen die Melanozyten und treibt so die Autoimmunantwort bei Vitiligo an.
Die Blockierung dieses Stress Proteins (HSP70i) könnte die Aktivierung der DC verhindern und möglicherweise neue Behandlungsmöglichkeiten der Vitiligo aufzeigen.

Vitiligo ist eine Organ-spezifische Autoimmunerkrankung der Haut

Vitiligo ist eine Hauterkrankung, die zur fortschreitenden Depigmentierung der Haut führt und ca. 0.5% der Weltbevölkerung betrifft.
Die Depigmentierung beruht auf einem Verlust der Melanozyten in der Epidermis. Ursächlich hierfür sind u.a. Störungen der Immunfunktion; so werden z.B. Infiltrate von T-Lymphozyten in perilesionaler Haut (also gesunde Haut, die die Vitiligoherde umgibt) bei aktiver Vitiligo gefunden, ebenso wie zytotoxische T-Zellen, die gegen Melanozyten gerichtet sind. Daher ist die Fehlregulation der T-Lymphozyten ein wichtiger pathogenetischer, für die Krankheitsentstehung wichtiger, Faktor bei der Vitiligo.
Weitere Störungen liegen in Veränderungen von Zellorganellen, wie z.B. den Mitochondrien (den ‚Kraftwerken‘ der Zelle) oder Melanosomen (kleinen ‚Tröpfchen‘ (membran-umhüllten Zellorganellen) im Melanozyten, die Pigment enthalten), die möglicherweise dazu führen, dass diese Zellen besonders empfindlich auf Stress reagieren.
Häufig geben Patienten Stress als auslösenden Faktor Ihrer Vitiligo an; hierzu gehören, mechanische Verletzungen, UV-Exposition, Bleichmittel, wie Phenole, aber auch emotionaler Stress. All dies kann in der Haut oxidativen Stress auslösen. Hierauf zielt auch die Therapie mit Pseudokatalase ab, einem antioxidativen Enzym. Die Interleukine IL-6 und IL-8 werden von Melanozyten unter Stress vermehrt exspiriert (ausgeschüttet), was zu einer Entzündungsreaktion führt, und T-Zellen anlockt. Somit scheint Vitiligo in der Tat eine Stress-induzierte T-Zellen vermittelte Autoimmunerkrankung zu sein.

Die Immunantwort bei Vitiligo ist ein Spiegelbild jener Immunantwort beim Malignem Melanom

Antigene (Proteine auf der Oberfläche von Zellen), die auch bei der Vitiligo involviert sind, sind Zielstrukturen für T-Zellen (Immunzellen), die Melanome angreifen können. Diese Antigene werden hauptsächlich in Melanosomen exprimiert.
Die Ähnlichkeit der Immunreaktion bei Vitiligo und Melanom, wird weiter durch die Tatsache gestützt, dass Melanompatienten, die eine nachweisbare Immunantwort auf ihr Melanom zeigen, häufig auch ein Leukoderm, also depigmentierte (helle) Hautareale entwickeln. Dies gilt als positiver prognostischer Faktor! Leider reicht die Immunantwort jedoch meist nicht aus, um das Melanom zu beseitigen, während eine fortgesetzte Immunreaktion auf die gleichen Antigene bei Vitiligo zum Fortschreiten der Erkrankung führt. Der Unterschied liegt jedoch hierbei in regulatorischen T-Lymphozyten, die bei Vitiligo fehlen, während sie beim Melanom in großer Zahl vorkommen.

Therapieansätze zur Stärkung der Immunantwort gegen Melanomzellen, die sich in der Entwicklung befinden, nutzen Vakzine, die mit HSP70 fusioniert sind.
Das induzierbare heat-shock protein 70 (HSP70i) kann eine Immunantwort auslösen.
Zellen, die Stress ausgesetzt sind, stoppen die normale Produktion von Proteinen, damit sie vermehrt heat-shock Proteine herstellen können. In der Zelle binden diese Stress Proteine dann an andere Proteine, die normalerweise Apoptose (zellulären programmierten Zelltod) verhindern. Dies gilt auch bei Vitiligo.
Und es gibt noch ein paar weitere Besonderheiten: HSP70i stimuliert die Proliferation (Wachstum) und Zytotoxizität (Aggressivität andere Zellen zu töten) weiterer Immunzellen. Hierdurch wird die Toleranz durchbrochen und eine Autoimmunantwort ausgelöst, die bei Mäusen zum Untergang von Gewebe führt.

Ob HSP70 tatsächlich eine ursächliche Rolle bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen spielt, wird jedoch weiter kontrovers diskutiert.
Interessanterweise findet sich eine erhöhte Expression von HSP70 auf zirkulierenden Lymphozyten bei Vitiligo Patienten.
HSP70 induziertes Abtöten von Melanozyten löst ein immunologisches Gedächtnis gegen Tumorzellen aus und stimuliert Autoimmunreaktionen gegen Melanozyten. Dies wird ausgenutzt, um Antitumor Vakzine herzustellen.
HSP70 ist an der Verteilung und am Abbau von Proteinen in Lysosomen beteiligt und schützt Lysosomen vor oxidativem Stress.
Die HSP70er sind eine komplexe Familie von Proteinen, die den Zellhaushalt beeinflussen.
HSP70 ist der wichtigste Akteur bei Antitumor Vakzinen und bei der Behandlung von Autoimmun-Krankheiten.

HSP70i-Antigen Fusionsproteine wurden bereits als Melanomvakzine benutzt.
Es existiert eine spannende Verbindung zwischen Antitumor Immunität beim Melanom und Autoimmunität bei Vitiligo: Während Patienten mit Melanom von der Verstärkung der Antitumor-Immunität durch HSP70 beim Melanom profitieren, könnte die Blockierung von HSP70 den Teufelskreis der Autoimmunreaktion bei Vitiligo unterbrechen.

Überexpression von HSP70i führt  zu einem schnelleren Fortschreiten der Vitiligo.
Zu Vitiligo-neigende Mäuse, mit einem transgenen (veränderten) T-Zell Rezeptor, wurden mit HSP70i DNA vakziniert, um zu zeigen, dass dieses Stress-Protein allein ausreichte, um Vitiligo auszulösen; bei HSP70i knockout Mäusen hingegen konnte keine Vitiligo ausgelöst werden.
Als nächstes wurde die molekulare Region identifiziert, die verantwortlich für die Aktivierung von DC ist. Ziel war es, diese dann zu blockieren, um so möglicherweise ein Fortschreiten der Vitiligo zu verhindern.
 
Mutierte HSP70iQ435A kodierende DNA war in der Lage, den inflammatorischen (entzündlichen) Phänotyp von DC rückgängig zu machen, das Einwandern von Melanozyten angreifender T-Zellen in die Haut zu unterbinden und somit eine Depigmentierung zu verhindern.

Es stellen sich somit die Fragen:

• Können Menschen mit einer solchen DNA Vakzine, die in die Haut verabreicht wird, behandelt werden?

• Würde dies die Entwicklung anderer Autoimmunerkrankungen oder Krebs beeinflussen?
Insgesamt ist der Versuch des Angriffs auf HSP70i vielversprechend für die Therapie von Vitiligo. Mutiertes HSP70iQ435A war in der Lage die Entstehung von Vitiligo zu verhindern und bereits bestehende Depigmentierungen, im Maus-Modell, rückgängig zu machen.
Weitere Studien sind erforderlich, um herauszufinden, wie diese Erkenntnisse im Rahmen von klinischen Studien umgesetzt werden können, um die Sicherheit und Effektivität einer solchen Therapie mit mutiertem HSP70 bei Vitiligo Patienten zu testen.

Autorin: PD Dr. med. Ina Hadshiew, Köln

Wenn Sie Verständnisfragen an Frau Dr. Hadshiew haben, stellen Sie, diese bitte - möglichst per E-Mail - an die DVV Geschäftsstelle: info@vitiligo-verein.de